Estrés mitocondrial y reticular en la fisiopatología de la DMAE

Si buscamos la definición de estrés en la Wikipedia, encontramos que se trata de una reacción fisiológica en el que entran en juego diversos mecanismos de defensa para afrontar una situación que se percibe como amenazante. La citada y popular fuente, también nos recuerda que el estrés es la respuesta de un organismo frente a factores ambientales o diversos estímulos. En principio, estas definiciones apuntan al valor positivo que tiene el estrés como respuesta adaptativa. Sin embargo, cuando el estímulo estresante se perpetúa en el tiempo, o en nuestro organismo empiezan a fallar los mecanismos protectores (por el inevitable paso de los años), el estrés y las respuestas que desencadena se vuelven en nuestra contra.

Todo lo anterior se aplica a escala celular, y las distintas organelas sufren estrés en respuesta a diversos estímulos, lo cual desencadena cascadas de señalización intracelular que permiten adaptar su comportamiento (o el de toda la célula en conjunto), para garantizar su correcto funcionamiento, o si no es posible, morir de forma honrosa en un proceso de apoptosis. Dentro de la compleja fisiopatología de la DMAE, cada vez toman mayor relevancia el estrés del retículo endoplásmico (principal maquinaria celular procesadora de proteínas) y el estrés mitocondrial (organera encargada de dotar de energía a la célula).

Si hay células trabajadoras y complejas en el cuerpo, esas son las del epitelio pigmentario de la retina. Fagocitos incansables encargados de renovar constantemente los segmentos externos de los fotorreceptores, regulan la secreción de factores de crecimiento indispensables para el correcto funcionamiento de la coroides y la retina, participan en el ciclo de la vitamina A, transportan nutrientes desde la coroides hacia los fotorreptores, y son un componente fundamental de la barrera hematorretiniana. Con tanto trabajo es normal que el pobre epitelio viva estresado. Además, para conseguir la energía suficiente que le permita realizar todas estas tareas, el epitelio pigmentario tiene un ejército de mitocondrias que producen adenosin trifosfato (ATP) mediante fosforilación oxidativa, un proceso bioquímico que además de energía genera muchos radicales libres de oxígeno. Afortunadamente, la propia mitocondria es capaz de sintetizar distintas moléculas antioxidantes que neutralizan el estrés oxidativo que ella misma genera. Sin embargo, el daño oxidativo acumulado con los años va dañando el ADN mitocondrial afectando de forma importante su funcionamiento. Esto, asociado a una disminución en el número de mitocondrias observado durante el envejecimiento, disminuye la capacidad antioxidante de las células del EPR, así como su principal fuente de energía. Así, el EPR empieza a utilizar la glucosa (que antes transportaba hacia los fotorrecptores desde la circulación coroidea) para generar energía, dejando morir a los pobres fotorreceptores por inanición.

Estudios recientes han demoestrado que el estrés mitocondrial y el estrés oxidativo afectan de forma directa al funcionamiento del retículo endoplásmico. Cuando esta organela falla, se producen errores en el procesamiento y plegamiento de las proteínas, lo cual desencadena una respuesta celular que intenta compensar estos errores. El problema es que esta respuesta mantenida en el tiempo, acaba por producir una mayor secreción de VEGF y la activación de vías inflamatorias y apoptosis, todas importantes en la fisiopatología de la DMAE.

Conocer estas alteraciones es importante porque nos permite buscar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la DMAE. En la actualidad hay varios estudios con moléculas capaces de modular el estrés mitocondrial y reticular en el EPR. Moléculas como el resveratrol, la melatonina, enzima Q-10 o los ácidos biliares tauro y ursodesoxicólico, se usan en la práctica clínica con otras indicaciones y podrían sumarse al arsenal terapéutico con el que tratamos a la enfermedad que a día de hoy es la principal causa de ceguera en el mundo desarrollado.

Dr. Saenz de Viteri